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    我國學者研制出腫瘤高效滲透、高療效的新型納米藥物

    日期 2019-10-08   來源:工程與材料科學部   作者:馬勁 李曉鋒  【 】   【打印】   【關閉

      在國家自然科學基金項目(批準號:51833008, U1501243)等的資助下,浙江大學申有青教授團隊與加州大學洛杉磯分校(UCLA)顧臻教授團隊聯合提出了納米藥物在腫瘤組織中主動滲透新機制,在此基礎之上,研制出腫瘤高效滲透、高療效的新型納米藥物,有望解決納米藥物在實體瘤中滲透難的瓶頸問題,并用多種動物模型驗證了其在體內顯著的抑瘤效果。研究成果以“Enzyme-Activatable Polymer-Drug Conjugate Augments Tumour Penetration and Treatment Efficacy” (新型酶響應型高效滲透、高療效聚合物藥物偶聯物的構建)為題發表在Nature Nanotechnology(《自然·納米技術》)雜志上。申有青、顧臻為共同通訊作者,浙江大學為第一單位。論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41565-019-0485-z。本領域國際同行在同期《自然·納米技術》雜志上為本文撰寫了亮點推薦介紹(鏈接:https://www.nature.com/articles/s41565-019-0494-y)。

      現在臨床應用的抗腫瘤納米藥物能夠降低藥物毒副作用,但與負載的原藥相比療效并未顯著提高。進一步設計載體以提高負載藥物的治療效果是目前藥物輸送領域亟待解決的關鍵問題,也是臨床的迫切需求。EPR效應可使納米藥物被動富集于瘤內,但腫瘤組織致密的結構特點使納米藥物難以在瘤內滲透擴散開來到達血管遠處的腫瘤細胞,導致療效不理想,這也是眾多新開發的納米藥物臨床實驗失敗的重要原因。

      針對上述問題,國內外研究者進行了大量的探索工作,如降低腫瘤組織密度、減小納米藥物尺寸以降低納米藥物在腫瘤組織中的滲透阻力、表面修飾可促進組織滲透的功能基團等,雖然能在一定程度上提高納米藥物在腫瘤組織中的滲透能力,但納米藥物在致密的腫瘤內依靠自身的擴散進行被動滲透的機理沒有變,瘤內滲透擴散困難的“天然短板”依然存在。

      在該項研究中,研究人員巧妙地利用了腫瘤內細胞密度高的特點、讓它們“主動地”在細胞間傳遞納米藥物:即讓細胞從一邊吞噬納米藥物,然后從另一邊將一些納米藥物排到細胞間液中(即胞吞轉運作用),讓鄰層的細胞重復內吞和外排,從而實現不依賴擴散的納米藥物跨細胞傳遞,即“主動”腫瘤滲透。為此,研究人員利用腫瘤血管的內皮細胞上及血管附近腫瘤細胞高表達γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)的特點,設計合成了GGT響應的聚合物PBEAGA及其與化療藥物喜樹堿(CPT)的偶聯物PBEAGA-CPT。PBEAGA以離子對型的γ-谷氨酰基為側基,因而具有高水溶性、電中性以及與金標準聚乙二醇(PEG)相當的長血液循環時間。到達腫瘤部位之后,細胞表面的GGT水解掉聚合物上的γ-谷氨酰基而產生胺基,使聚合物帶上正電荷,促使血管表皮細胞或者腫瘤細胞快速內吞陽離子化的偶聯物,進而觸發胞吞作用和在腫瘤組織內的跨細胞傳遞(圖a)。體內滲透實驗表明,納米藥物經尾靜脈注射十分鐘后,PBEAGA-CPT的紅色熒光就已經滲出腫瘤毛細血管并遍布整個腫瘤組織,不到一小時后整個腫瘤組織內的藥物濃度就和腫瘤血管內的濃度相當(圖b)。可見,這種依賴細胞耗能的內吞/外排的主動滲透策略能賦予納米藥物在實體瘤中快速滲透分布的能力。更進一步,研究人員用多種動物模型考察了PBEAGA-CPT在體內的抑瘤效果,結果表明,尾靜脈注射的PBEAGA-CPT不僅能完全治愈起始體積為100立方毫米的小腫瘤,而且對于難以治療的、已處于指數增長、達500立方毫米大腫瘤,尾靜脈給藥后腫瘤迅速萎縮至基本消失,停藥半月后也未見明顯反彈,抑瘤率高達98%。最后,研究人員還挑戰了號稱癌癥之王的“胰腺癌”,建立了胰腺癌原位模型,發現與臨床一線藥物吉西他濱相比,PBEAGA-CPT可顯著抑制腫瘤的生長,從而大大延長了實驗小鼠的存活期。

      這種化被動滲透為主動滲透的策略,使納米藥物避開了腫瘤組織致密微環境構成的天然生物屏障,克服了納米藥物擴散能力低的天然缺陷,有望解決納米藥物在腫瘤組織內滲透難的問題,為納米藥物的設計開辟了新的路徑。

     

    .(a)PBEAGA-CPT在腫瘤組織中的主動滲透機理圖;(b)激光共聚焦實時監測PBEAGA-CPT在腫瘤組織中的滲透情況




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